連續(xù)制造技術(shù)在制藥行業(yè)中正逐漸成為一種先進的制造方法。與傳統(tǒng)的批量生產(chǎn)相比，連續(xù)制造能夠**降低生產(chǎn)成本、減少浪費，并確保供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性。在連續(xù)制造過程中，原料和中間產(chǎn)品在多個處理單元之間連續(xù)流動，*終產(chǎn)品（如片劑）能夠不間斷地生產(chǎn)出來。這種制造方式不僅符合“質(zhì)量源于設(shè)計”（QbD）的理念，還能夠通過內(nèi)置的先進過程控制技術(shù)，確保*終產(chǎn)品的高質(zhì)量。

在連續(xù)片劑制造過程中，喂料-混合系統(tǒng)是確?；旌衔锞鶆蛐缘年P(guān)鍵環(huán)節(jié)。為了確保*終產(chǎn)品的質(zhì)量，必須對喂料-混合過程進行實時監(jiān)控。近紅外光譜（NIRS）技術(shù)因其快速、非破壞性的特點，成為制藥過程中**使用的過程分析工具之一。NIRS能夠?qū)崟r監(jiān)測混合物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，從而確?；旌衔锏木鶆蛐?。

東芬蘭大學(xué)藥學(xué)院研究團隊通過實驗設(shè)計，研究了總進料速率和攪拌器轉(zhuǎn)速對連續(xù)混合過程的影響。他們在研究中采用了以下關(guān)鍵技術(shù)：

1.近紅外光譜技術(shù)

近紅外光譜技術(shù)是一種基于分子振動和轉(zhuǎn)動的光譜分析方法，**應(yīng)用于制藥行業(yè)中的過程監(jiān)控。NIRS能夠在不破壞樣品的情況下，快速獲取樣品的化學(xué)和物理信息，包括混合物的均勻性、顆粒的水分含量、片劑的壓碎強度以及涂層的厚度等，從而實現(xiàn)對復(fù)雜工藝過程的**監(jiān)控。

2.化學(xué)計量學(xué)方法

由于NIRS數(shù)據(jù)通常包含復(fù)雜且重疊的光譜特征，化學(xué)計量學(xué)方法成為提取和分析這些數(shù)據(jù)的關(guān)鍵工具。研究中采用了以下三種常用方法：

· 主成分分析（PCA）PCA是一種無監(jiān)督的數(shù)據(jù)分析方法，通過降維技術(shù)提取數(shù)據(jù)中的主要成分，從而識別樣品中的模式和異常點。在連續(xù)混合過程中，PCA可用于定性分析混合物的均勻性，幫助識別潛在的工藝偏差。

· 偏*小二乘回歸（PLS）PLS是一種有監(jiān)督的回歸方法，能夠建立光譜數(shù)據(jù)與目標(biāo)變量（如藥物濃度）之間的預(yù)測模型。通過PLS模型，可以根據(jù)未知樣品的光譜數(shù)據(jù)快速預(yù)測其化學(xué)屬性，為實時質(zhì)量控制提供支持。

· 方差分析同步成分分析（ANOVA      Simultaneous Component Analysis, ASCA）ASCA結(jié)合了方差分析（ANOVA）和同步成分分析（SCA）的優(yōu)勢，能夠分離實驗設(shè)計中各因素的方差，并評估其統(tǒng)計**性。這種方法特別適用于分析多因素實驗數(shù)據(jù)，幫助研究者理解不同工藝參數(shù)對混合過程的影響。

該團隊在實驗中使用的配方由以下成分組成：30%的布洛芬（API）、67.5%的微晶纖維素（MCC）、2%的淀粉甘醇酸鈉（SSG）以及0.5%的硬脂酸鎂（MgSt）。所有喂料器均采用雙螺桿失重式設(shè)計，并可在重力模式下運行。實驗中使用的連續(xù)粉末混合器（Modulomix）包含一個水平圓柱形混合室，內(nèi)部裝有14個葉片，攪拌器轉(zhuǎn)速可在300至1500 rpm范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。實驗裝置由四個喂料器組成，各組分通過旋轉(zhuǎn)漏斗分別進入混合器入口?；旌虾蟮奈锪蠌某隹诹鞒?，出口處配備NIRS探頭以實現(xiàn)在線監(jiān)測。實驗過程中，喂料器和混合器的操作由LabVIEW軟件控制，同時實驗數(shù)據(jù)被實時記錄。

實驗采用全因子實驗設(shè)計，考察總進料速率（7 kg/h、11 kg/h、15 kg/h）和攪拌器轉(zhuǎn)速（300 rpm、600 rpm、900 rpm）對布洛芬濃度的影響。每個實驗持續(xù)40分鐘，期間在混合器出口處采集10個粉末樣品，并進行離線分析。光譜數(shù)據(jù)通過在線NIRS儀器采集，光譜范圍為1100至2100 nm，分辨率為12 nm。

通過對純組分的NIRS光譜進行分析，該團隊發(fā)現(xiàn)布洛芬在1626至1908 nm范圍內(nèi)具有**的光譜特征。因此，選擇該光譜區(qū)域進行多變量數(shù)據(jù)分析。PCA模型顯示，攪拌器轉(zhuǎn)速對布洛芬濃度的影響*為**，尤其是在高轉(zhuǎn)速（>300 rpm）下，攪拌器的流體化行為導(dǎo)致NIR光路徑長度變化，從而影響了光譜數(shù)據(jù)。ASCA模型進一步驗證了這一結(jié)果，表明攪拌器轉(zhuǎn)速和總進料速率對光譜數(shù)據(jù)的方差貢獻分別為55.5%和7.1%，且兩者均具有統(tǒng)計**性（p值=0.004）。

通過PLS回歸模型，建立了基于NIRS光譜的布洛芬濃度預(yù)測模型。校準(zhǔn)模型的預(yù)測性能良好，預(yù)測誤差（RMSEP）在0.06%至0.13%之間，決定系數(shù)（R2）大于0.97。模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測不同總進料速率和攪拌器轉(zhuǎn)速下的布洛芬濃度，尤其是在低轉(zhuǎn)速（<600 rpm）和低總進料速率（<15 kg/h）下，模型的預(yù)測能力*佳。

該團隊的研究成果為連續(xù)混合過程的*佳操作條件提供了明確指導(dǎo)，同時揭示了化學(xué)計量學(xué)模型在連續(xù)混合過程中的應(yīng)用潛力。通過實驗數(shù)據(jù)的分析和模型的建立，研究不僅優(yōu)化了現(xiàn)有工藝參數(shù)，還為工業(yè)生產(chǎn)中的實時監(jiān)控和質(zhì)量控制提供了理論支持。

未來的研究可以進一步優(yōu)化NIRS校準(zhǔn)模型，以提高其在復(fù)雜工藝條件下的預(yù)測精度和適應(yīng)性。例如，可以探索更多先進的預(yù)處理技術(shù)，以有效消除攪拌器轉(zhuǎn)速對光譜數(shù)據(jù)的干擾，從而確保模型在不同操作條件下的穩(wěn)定性。此外，結(jié)合其他過程分析技術(shù)（如拉曼光譜）進行多模態(tài)數(shù)據(jù)融合，將有助于整合不同技術(shù)的優(yōu)勢，進一步提升模型的預(yù)測精度和魯棒性。這種多技術(shù)融合方法不僅可以捕捉更**的工藝信息，還能為復(fù)雜混合過程的實時監(jiān)控和優(yōu)化提供更可靠的工具。

*后，研究還可以探索如何將這些模型與自動控制系統(tǒng)結(jié)合，以實現(xiàn)更高效的連續(xù)混合過程管理。通過這種方式，研究成果不僅能為實驗室研究提供指導(dǎo)，還能直接應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，推動制藥和化工領(lǐng)域的智能制造發(fā)展。